淋巴瘤是我国十大常见恶性肿瘤之一，其中B细胞淋巴瘤占比近2/3。化疗曾是B细胞淋巴瘤治疗的主要方式，随着新药的不断涌现，B细胞淋巴瘤进入靶向治疗时代。
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在B淋巴细胞的生成中扮演着不可或缺的角色，BTK功能异常活跃会导致B细胞恶性肿瘤或自体免疫疾病。BTK抑制剂通过结合BTK激酶抑制其活性，影响淋巴瘤细胞增殖和存活，促进凋亡，并且调节肿瘤细胞的迁移和归巢，从而发挥治疗作用。目前全球已经获批上市的BTK抑制剂包括泽布替尼、伊布替尼和阿卡替尼。
与传统化疗药物相比，BTK抑制剂这种口服的靶向药物优势有以下几点：tqo帝国网站管理系统
使用BTK抑制剂治疗B细胞淋巴瘤，可以大大提高治疗效果，显著延长淋巴瘤患者的生存期。尤其是新一代的泽布替尼，对BTK抑制的时间更长，疗效更有优势。tqo帝国网站管理系统
传统化疗药物像地毯式轰炸一样，选择性差，好坏不分，在损伤肿瘤细胞时，也会损伤正常的组织和器官；而靶向药物像定向导弹一样，选择性高，主要针对肿瘤细胞发挥作用，对正常细胞影响较小，因此毒副作用明显少于传统化疗药物，安全性更好。tqo帝国网站管理系统
BTK抑制剂靶向药物可以在家口服，不需要住院，可以避免去医院路途奔波，减少交叉感染风险，还能避免静脉注射出现的血管炎等不良反应，让我们淋巴瘤患者的生活质量得以显著提高。tqo帝国网站管理系统
不过BTK抑制剂可能会出现的副作用和应对方法病友们还是要了解下，这样就可以更安心地在家长期口服药物。
BTK抑制剂常见的不良反应为血细胞减少（中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血）、感染、出血、腹泻等。新一代BTK抑制剂泽布替尼在分子结构上优化设计，使药物靶向性更强，减少脱靶效应带来的不良反应，临床试验中房颤、出血、高血压、腹泻、感染等不良反应发生率相对更低，安全性更佳。
ASPEN：泽布替尼与伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症(WM)的III期随机研究结果 .2020 ASCO Abs8007. （数据截止2020.6.31）tqo帝国网站管理系统
tqo帝国网站管理系统
BTK抑制剂出现血细胞减少不良反应十分常见，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血（血红蛋白下降）。在治疗期间建议密切监测全血细胞计数，初始用药前三个月可每一个月复查一次，后期可每三个月复查一次。
图：世界卫生组织抗癌药物骨髓抑制反应分级标准tqo帝国网站管理系统
tqo帝国网站管理系统
即便出现血细胞减少大家也不必过于担心，大部分都可以通过以下支持治疗缓解的：
粒细胞减少：3级以上粒细胞减少可使用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。
贫血：可口服铁剂和维生素B12 、叶酸，皮下注射促红素，3级以上贫血可输入浓缩红细胞。
血小板减少：可使用重组人促血小板生成素、重组白细胞介素-11皮下注射升血小板治疗。3级血小板减少且有出血倾向和4级血小板减少，则应输注单采血小板。
如发生3级、4级骨髓抑制时，可考虑暂停使用BTK抑制剂，当毒性恢复到1级或以下或基线水平，在医生指导下予减量使用。一般较少出现因血细胞减少而导致停用BTK抑制剂的情况。
由于淋巴瘤患者免疫力较低，尤其在刚开始使用BTK抑制剂时，本身异常的免疫情况尚未得到纠正，用药期间可能出现感染。可考虑在使用BTK抑制剂前，在医生指导下控制原有的感染，并做好预防降低感染风险。老年人及抵抗力差容易感染的患者可注射丙种球蛋白进行预防。如果使用BTK抑制剂期间出现感染，需充分考虑药物之间的相互作用，由医生判断是否需要进行剂量调整。 tqo帝国网站管理系统
在BTK抑制剂的临床试验及应用中，有出血的不良事件发生，其中大部分是1-2级轻微出血，最常见为皮肤黏膜出血，以瘀点/紫癜/青肿和血尿为主。大多数发生在用药前3-6个月，之后随治疗时间延长而减少。
BTK抑制剂可能会增加接受抗血小板/抗凝治疗患者的出血风险。泽布替尼说明书中未写到使用抗凝及抗血小板药物的患者不能使用泽布替尼，但提到可能会增加接受抗血小板或抗凝治疗患者的出血风险，应监测患者的出血迹象。伊布替尼不应与抗凝药物同服（如华法林或维生素K拮抗剂），尽量避免服用增加出血风险的药物（如阿司匹林等非甾体抗炎药、鱼油及维生素E制剂）。
另外需接受手术的患者，应让医生根据手术类型和出血的风险综合评估，可以在术前和术后暂停BTK抑制剂药物3-7天。
BTK抑制剂引起的腹泻大多数为轻度，用药前6个月发生率最高，此后逐渐下降。晚上服用药物可预防胃肠道不良反应。持续性腹泻的患者可酌情予以益生菌调节肠道菌群，黄连素、蒙脱石散、洛哌丁胺等对症治疗,待腹泻症状控制后可恢复治疗。同时调整饮食，避免进食生冷辛辣刺激以及油腻的食物。
在初代BTK抑制剂的临床试验与上市后临床观察中，有报道过房颤、房扑及室性心动过速等不良反应。不过在新一代BTK抑制剂泽布替尼治疗复发难治性慢淋及套淋患者的临床研究中，≥3级房颤等不良事件发生率低，治疗中止率低。在治疗期间，应定期监测有无心律不齐症状（如心悸、头晕、昏厥、胸部不适或新发呼吸困难），如有这些不适可以请医生做心电图检查。出现房颤时由医生评估风险级别，调整治疗方案。
tqo帝国网站管理系统
（以上症状可能是心律失常的表现，需引起注意！）tqo帝国网站管理系统
tqo帝国网站管理系统
在BTK抑制剂临床试验中，有的乙型肝炎感染患者会出现乙肝病毒再激活，就是既往病毒定量（HBV DNA）水平稳定或检测不到，在治疗期间出现HBV DNA水平升高，通常伴随着肝功能损伤。因此在使用BKT抑制剂前应咨询肝炎专科医师，检查乙肝五项（两对半）及病毒定量，明确乙型肝炎病毒状态，用药过程中定期监测肝功能及乙肝病毒定量。tqo帝国网站管理系统
tqo帝国网站管理系统
在伊布替尼说明书中，轻度肝损伤患者的推荐调整剂量，中度或重度肝损伤患者应避免使用；在泽布替尼说明书中，重度肝损伤患者建议调整剂量，轻度至中度肝损伤患者不建议改变剂量。tqo帝国网站管理系统
tqo帝国网站管理系统
tqo帝国网站管理系统
总之，BTK抑制剂疗效非常有优势，同时安全性高，不良反应较少，能够进一步改善生活质量，使我们的淋巴瘤患者有了新的希望。tqo帝国网站管理系统
数据来源：tqo帝国网站管理系统
1.NCCN临床实践指南：慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤（2020.V4）tqo帝国网站管理系统
2.伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识（2019年版）tqo帝国网站管理系统
3.泽布替尼说明书tqo帝国网站管理系统
4.陈曦.伊布替尼的常见不良反应及临床应对策略[J].中国肿瘤临床,2019,46(14):750-754.tqo帝国网站管理系统
5.Hillmen P, et al. 61st ASH Annual Meeting (2019) Abstract No.4307.tqo帝国网站管理系统
